华西医院发表新综述：间充质干细胞治疗骨关节炎，受损软骨得到修复

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骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，常见于老年人、绝经后妇女、运动员以及患有糖尿病和高脂血症等代谢性疾病的人群。其临床表现包括疼痛、关节僵硬、肿胀、畸形、捻发音和活动受限。OA不仅严重影响患者的生活质量，而且是导致老年人残疾的主要原因。

虽然传统的治疗方法能缓解症状，但其修复关节损伤的功效仍然有限。间充质干细胞的临床研究，为这类疾病提供了新的解题方法。

传统疗法作用有限

目前治疗OA的方法包括物理治疗、药物干预和外科手术。药物干预主要起到抗炎和镇痛作用，但缺乏修复或逆转骨关节炎相关关节损伤的能力。白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂、阿达木单抗（TNF抗体）等生物制剂逐渐纳入OA治疗，然而多项临床试验未能证明显着改善的效果；此外，支持物理疗法治疗OA疗效的证据仍无定论；全关节置换术和关节置换术等手术干预对于晚期 OA患者来说是可行的选择，可以缓解疼痛并改善关节功能。但人工植入物的使用寿命有限，并且有一定概率引发潜在的并发症。

先前的一些研究强调间充质干细胞 (MSC) 对于OA患者软骨修复、抗炎调节和免疫调节方面优势明显。目前，大量临床前和临床研究支持OA动物模型和患者接受MSC的干预后，临床症状得到显着改善，受损软骨得到修复。

论文截图

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最近，华西大学风湿免疫科在《国际分子医学杂志》特刊“骨关节炎3.0：从分子途径到治疗进展”上发表了一篇题为“Advances in Stem Cell-Based Therapies in the Treatment of Osteoarthritis”的综述，总结了近年来MSCs在治疗OA中的作用研究，深入探讨其优势并探索潜在的发展方向，为该领域的未来研究提供新的见解。

文章还提出：不同来源的间充质干细胞及其衍生物在治疗骨关节炎方面的有效性存在差异；间充质干细胞的预处理和基因编辑技术，可以增强其治疗骨关节炎的效果；新型生物材料与间充质干细胞的结合，在促进受损软骨的修复方面也显示出良好的前景。

不同来源的间充质干细胞 (MSC)，包括衍生物、预处理的 MSC 和转基因 MSC，以及与 MSC 结合的生物材料，有助于软骨再生、抗炎反应、免疫调节和镇痛作用。这些多功能应用使 MSC 成为骨关节炎 (OA) 的潜在治疗剂，为减缓 OA 的进展提供了前景。

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arxiv.org

间充质干细胞

治疗骨关节炎的机制

软骨再生

间充质干细胞具有促进软骨形成和修复的能力。间充质干细胞可以通过分化成软骨细胞或刺激现有软骨细胞中软骨形成激素的上调来实现这一目标。在OA的环境下，间充质干细胞可以从软骨下骨迁移到受损区域，分化为软骨细胞和成骨细胞，以修复软骨和软骨下骨组织。

抗炎和免疫调节作用

骨关节炎（OA）致病机制的一个重要方面涉及促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的相对拮抗作用。间充质干细胞具有特定的免疫调节特性，产生免疫调节物质，下调免疫炎症过程并促进组织再生，减轻关节炎炎症。间充质干细胞促进巨噬细胞/小胶质细胞从炎症（M1）表型向抗炎（M2）表型的转变。此外MSC 通过分泌TGF-β和IL-6抑制NK细胞的炎症反应。

间充质干细胞的镇痛作用

疼痛是骨关节炎的主要表现，显着影响患者的功能和生活质量。近年来，研究人员发现间充质干细胞治疗骨关节炎不仅能促进软骨恢复，还能显着减轻疼痛、改善功能。在一项 I/IIa 期试验中，晚期 KOA 患者接受了单次关节内注射BM-MSC。与基线相比，患者的疼痛、症状、生活质量以及西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数 (WOMAC) 总体评分显着改善。

不同来源的MSC

在骨关节炎治疗中的应用

不同来源的间充质干细胞表现出不同的特点，具有独特的优势。骨髓和脂肪组织是治疗性MSC的主要来源。其中，UC-MSCs含量最高，来源于脐带和羊膜的MSCs表现出更强的增殖能力。此外，来自脐带、羊膜和脂肪组织的MSC比BM-MSC表现出更高的免疫调节能力，其中胎盘MSC的免疫调节强度最低，但能够分泌更多的细胞生长因子。

哈姆达拉HM等人。发现注射BM-MSC后，晚期 KOA 患者促炎因子 IL-12 和p40水平降低，促炎单核细胞和巨噬细胞亚群减少，滑膜炎症减少，从而改善被动关节活动度；在一项评估胫骨内侧开放楔形高位截骨术 (MOWHTO) 关节内注射 AD-MSC 后软骨缺损再生、功能改善和安全性的随机对照试验中，26名患者被分为 ADMSC 注射组（n=13）和对照组（n=13）。连续 MRI 显示AD-MSC组的软骨再生明显优于对照组；Ju Y 等人的研究证明UC-MSCs的增殖能力高于AD-MSCs，并且两种类型的细胞均显着减少ACLT手术诱导的OA的发展。在2020年对双侧KOA患者进行的I期试点研究中，关节内注射UC-MSC导致 VAS、SF-36 和 WOMAC 评分改善。

滑膜间充质干细胞（SMSC）、胚胎干细胞衍生的间充质干细胞（ES-MSC）和其他来源的间充质干细胞也被研究作为骨关节炎的潜在治疗方法。在患有OA的大鼠模型中，注射来自胚胎的 ES-MSCs 显示出减轻 OA 疼痛、保护关节结构和减缓OA进展等效果。阿克贡等人使用SMSC（治疗组）和软骨细胞（对照组）与 I/III 胶原膜的组合来治疗膝关节软骨缺损的患者。两年的随访显示两组的膝关节屈曲、伸展和直腿抬高高度都有显着改善。

不同细胞来源的干细胞治疗OA的机制有所不同。然而，这些方法可能适用于不同情况的治疗需求，仍需要进一步探索开发基于干细胞的精准骨关节炎治疗方法。

用于骨关节炎的MSC衍生物

越来越多的研究发现，旁分泌信号传导是干细胞发挥作用的关键机制。间充质干细胞可以分泌多种生长因子和营养物质，促进自身分化为软骨细胞，刺激常驻软骨细胞的增殖和生长，并分泌抗炎和免疫调节因子来调节受损的组织微环境，促进组织再生。

MSC的旁分泌作用是由细胞外囊泡EV的分泌介导的，EV可分为三种亚型：外泌体、微泡和凋亡小体。

源自BM-MSC的EV可以通过抑制NF-κB通路缓解关节炎症。来自AD-MSC的EV可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路来保护软骨并减轻炎症；李克等人的研究表明来自 UC-MSC的EV可以提供治疗有效的miRNA。这些miRNA可以促进巨噬细胞重编程为M2型，诱导IL-10的表达，并有效诱导PI3K-Akt信号通路，从而延缓OA膝关节软骨退化；金等人的研究发现BM-MSC-外泌体可以通过lncRNA MEG-3降低IL-1β水平，减轻软骨细胞凋亡和衰老，具有软骨保护和改善骨质疏松的潜力。

综上所述，利用外泌体作为药物载体的靶向治疗，不仅提高了抗OA的疗效，还降低了患者的治疗成本，有望成为治疗OA的无细胞MSC疗法的理想替代品。

MSC新技术的应用

预处理

间充质干细胞表现出对环境的动态适应性，根据不同的条件调整其调节功能。为了增强MSC的体外和体内功能，基本策略包括预处理、基因修饰和优化MSC培养条件。这些程序的实施有望显着提高组织工程和再生医学中间充质干细胞移植的功效。

基因工程

利用基因编辑技术敲除或沉默抑制干细胞成骨或软骨分化的基因以及转染有利于成骨或软骨分化的基因已成为干细胞再生医学领域的一种新颖的研究方法。

间充质干细胞移植结合新技术

间充质干细胞与生物材料的结合在治疗骨关节炎方面已显示出显着的疗效。其关键特征在于生物材料与间充质干细胞之间的相互作用，引导间充质干细胞分化为特定的细胞谱系。它们在OA模型中的联合应用已被证明可以促进透明样软骨再生，为MSC的多样化临床应用开辟新途径。

小结

间充质干细胞已被广泛研究，其在各种疾病中的作用得到广泛探索。MSCs对OA治疗的积极影响已通过临床实验得到证实。几项对照、随机I/II期试验表明，与（HA）透明质酸钠治疗组相比，接受UC-MSC和BM-MSC治疗的患者在12个月后的疼痛和功能方面经历了显着改善。此外，在MSC给药后或短期随访期间几乎没有报告不良反应。源自MSC的EV在涉及OA动物模型的多项实验中显示出良好的治疗效果。虽然基础和临床研究领域的进步还需要付出巨大努力，但改进的细胞疗法有望使OA治疗变得更安全、更实惠、更有效。

间充质干细胞的预处理、基因工程增强及其与生物材料的结合进一步放大了基于间充质干细胞的骨关节炎治疗的优势，为骨关节炎和其他潜在疾病的治疗提供了额外的途径。未来，我们预计间充质干细胞在骨关节炎及其他领域得到更广泛的认可和应用。

编译：摩西

排版：暖手  

本文源自微信公众号“细胞王国”，亦不构成任何医疗建议。

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